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進(jìn)一步改造青蒿素
大量臨床結(jié)果證明青蒿素對(duì)瘧疾具有速效、低毒的特點(diǎn),但是用后其“復(fù)燃率”很高,而且只能口服。為解決青蒿素生物利用度低、復(fù)燃率高以及因溶解度小而難以制成注射劑液用于搶救嚴(yán)重病人的問題,“全國(guó)?523?辦公室”根據(jù)當(dāng)時(shí)各承擔(dān)“523?任務(wù)”單位的技術(shù)設(shè)備和研究力量等實(shí)際情況考慮,于?1976?年?2?月將青蒿素結(jié)構(gòu)改造的任務(wù)下達(dá)給中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所(以下簡(jiǎn)稱“上海藥物所”)。
上海藥物所接受任務(wù)后,將合成化學(xué)室、植物化學(xué)室、藥理室的“523?研究小組”作了具體分工。合成組負(fù)責(zé)青蒿素結(jié)構(gòu)小改造(李良泉、李英負(fù)責(zé));植化組負(fù)責(zé)青蒿素結(jié)構(gòu)大改造和代謝研究(陳仲良負(fù)責(zé));藥理組負(fù)責(zé)結(jié)構(gòu)改造化合物的動(dòng)物篩選(瞿志強(qiáng)負(fù)責(zé))。合成組在已有的青蒿素化學(xué)反應(yīng)研究的基礎(chǔ)上,開展了化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗瘧活性關(guān)系的研究。他們發(fā)現(xiàn)青蒿素中的過氧基團(tuán)是抗瘧活性的必需基團(tuán);還發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素的效價(jià)比青蒿素高?1?倍。由于雙氫青蒿素的分子中存在半縮醛的結(jié)構(gòu),性質(zhì)不夠穩(wěn)定,而且溶解度也未見改善,李英等又從雙氫青蒿素出發(fā)合成了它的醚類、羧酸酯類和碳酸酯類衍生物。顧浩明等通過動(dòng)物試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)幾十個(gè)衍生物的抗瘧活性幾乎都高于青蒿素;其中,SM224(后命名為“蒿甲醚”)的油溶性大、性質(zhì)穩(wěn)定,抗瘧活性是青蒿素的?6?倍,因而被選中為重點(diǎn)研究對(duì)象。陳仲良等對(duì)蒿甲醚的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了研究,發(fā)展了用硼氫化鉀替代硼氫化鈉的一步法工藝。1978?年?7—9?月,在完成藥學(xué)、藥理、藥代、藥效、毒理、制劑等實(shí)驗(yàn)研究后,領(lǐng)導(dǎo)小組批準(zhǔn)蒿甲醚在海南島進(jìn)行首次臨床試驗(yàn)。該次試驗(yàn)由廣州中醫(yī)學(xué)院“523?臨床研究小組”負(fù)責(zé),上海藥物所的顧浩明、朱大元將臨床用藥送到海南島并參加了臨床觀察。臨床試驗(yàn)證明療效很好,為擴(kuò)大臨床試驗(yàn),在“全國(guó)?523?辦公室”的協(xié)調(diào)下,云南昆明制藥廠承擔(dān)了試制蒿甲醚的任務(wù)。1980?年初夏,朱大元等到昆明制藥廠參與擴(kuò)大中試。昆明制藥廠完成蒿甲醚及其油針劑的試產(chǎn)任務(wù),為蒿甲醚大規(guī)模臨床試驗(yàn)提供了全部用藥。
1977?年?5月,“全國(guó)?523?辦公室”在廣西南寧召開“中西醫(yī)結(jié)合防治瘧疾專業(yè)座談會(huì)”。上海藥物所的代表在會(huì)上介紹了青蒿素衍生物的合成和抗鼠瘧效價(jià)。會(huì)后,在廣西化工局一位總工程師的建議下,桂林制藥廠參與到青蒿素結(jié)構(gòu)改造的研究工作中來。1977?年?6?月,桂林制藥廠劉旭參加“全國(guó)?523?辦公室”在上海召開的瘧疾防治研究合成藥專業(yè)會(huì)議。上海藥物所的代表蓋元珠、瞿志祥等報(bào)告了?SM224?等青蒿素衍生物的合成、篩選結(jié)果和青蒿素結(jié)構(gòu)改造計(jì)劃。回廠后,劉旭立即進(jìn)行青蒿素衍生物的合成。先在青蒿素的還原反應(yīng)中,將該廠已有的原料硼氫化鉀成功替換為硼氫化鈉。同年?8?月,劉旭等設(shè)計(jì)合成了10?多個(gè)青蒿素衍生物;其中雙氫青蒿素的琥珀酸半酯在鼠瘧篩選中抗瘧效價(jià)比青蒿素高?3—7?倍,可生成溶于水的鈉鹽,用于制備水溶性靜脈注射劑,是救治重癥瘧疾的速效、方便使用的劑型。
除了蒿甲醚與青蒿琥酯,還有一個(gè)開發(fā)成藥的青蒿素衍生物是雙氫青蒿素。雖然北京中藥所在?1974?年做青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定時(shí)得到過雙氫青蒿素,但是真正明確雙氫青蒿素的結(jié)構(gòu)是在?1975?年底經(jīng)生物物理所確證了青蒿素的結(jié)構(gòu)以后。
1976?年,上海藥物所在青蒿素衍生物的研究中,就發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素對(duì)鼠瘧的抑制效價(jià)比青蒿素更強(qiáng)。但由于其穩(wěn)定性差和溶解度較低等問題,上海藥物所選擇了更好的蒿甲醚。1990?年,北京中藥所邀請(qǐng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所等單位討論,認(rèn)為雙氫青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物,而且生產(chǎn)成本較低,可以作為開發(fā)對(duì)象。于是啟動(dòng)了對(duì)雙氫青蒿素的抗瘧藥理、毒理和安全性的評(píng)價(jià),后由廣州中醫(yī)學(xué)院進(jìn)行臨床試驗(yàn),先后在海南島收治惡性瘧患者?349?例。其中,7?天療程總劑量?480?毫克治療了?239?例,觀察?28?天后,發(fā)現(xiàn)治愈率達(dá)?97.5%,結(jié)果表明雙氫青蒿素具有良好的抗瘧效果。
20?世紀(jì)?80?年代初,青蒿素類單藥(青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯)問世不久,仍在臨床試驗(yàn)階段,對(duì)惡性瘧表現(xiàn)出高效、速效和低毒的治療效果,但3—5天療程殺蟲不徹底,易復(fù)燃,在長(zhǎng)期廣泛使用單藥時(shí)可能會(huì)使瘧原蟲較快產(chǎn)生抗性。